LINEE DI RICERCA

La principale area di interesse del laboratorio riguarda le malattie autoimmuni (cirrosi biliare primitiva e colangite sclerosante primitiva) e neoplastiche (colangiocarcinoma) dell’epitelio biliare. In particolare, il laboratorio è coinvolto (1) nello studio della prevalenza ed incidenza di queste malattie in diverse aree geografiche, (2) nella definizione dei fattori genetici ed ambientali alla base dell’aggressione autoimmune diretta contro le vie biliari e dello sviluppo del colangiocarcinoma, (3) nella identificazione di nuovi marcatori diagnostici e prognostici e (4) nello studio della storia naturale.

Alcune specifiche aree di interesse del laboratorio:

Ruolo dei cromosomi sessuali nell’autoimmunità

E’ stata proposta la teoria che l’aploinsufficienza (ridotto dosaggio genico-proteico) di specifici geni localizzati sul cromosoma X abbia un ruolo chiave nella perdità della tolleranza immunitaria e quindi nello sviluppo delle malattie autoimmuni. Si è inizialmente dimostrata la presenza di un numero molto maggiore di cellule circolanti (soprattutto linfociti B e T) con un solo cromosoma X (monosomia X) in donne affette da cirrosi biliare primitiva rispetto a donne sane di simile età. A questo primo riscontro di un importante difetto genetico dei cromosomi sessuali, è seguita la dimostrazione di una elevata frequenza di cellule monosomiche in altre due malattie autoimmuni, la sclerosi sistemica e la tiroidite autoimmune, ciò a suggerire che difetti dei cromosomi sessuali giochino un ruolo chiave nell’autoimmunità in generale. Più recentemente si è dimostrato in pazienti affetti da cirrosi biliare primitiva che l’aumentata monosomia X è dovuta alla perdita preferenziale di uno dei due cromosomi X; ancora non sappiamo se prevalentemente quello di origine paterna o materna. Attualmente, sono in corso studi di espressione genica e di controllo epigenetico in coppie di gemelli discordanti per la malattia finalizzati ad identificare i geni del cromosoma X responsabili di queste malattie.

Fattori genetici nella cirrosi biliare primitiva

Abbiamo contribuito a dimostrare il ruolo fondamentale di fattori genetici nella suscettibilità allo sviluppo e progressione della malattia. Di rilievo è stata la dimostrazione di una alta concordanza di malattia tra gemelli monozigoti affetti. Inoltre, abbiamo descritto l’associazione tra la malattia e specifici alleli HLA di classe II.

Marcatori prognostici per la cirrosi biliare primitiva

Il laboratorio è interessato a valutare il significato clinico di autoanticorpi sierici. Circa un terzo dei pazienti affetti da cirrosi biliare primitiva presentano autoanticorpi sierici diretti contro proteine nucleari (anti-nucleo). E’ inoltre noto che due classi di anti-nucleo sono specifici per questa colangiopatia autoimmune. Abbiamo dimostrato che una di queste classi di anti-nucleo, quelli diretti contro alcune proteine del complesso del poro nucleare (anti-NPC) sono ottimi marcatori prognostici per pazienti affetti da cirrosi biliare primitiva in stadio iniziale di malattia. Sono attualmente in corso studi per identificare eventuali modificazioni molecolari di specifici antigeni nucleari nell’epitelio biliare (organo bersaglio nelle colangiopatie autoimmuni), che possano spiegare l’origine dell’aggressione autoimmune.

Colangiocarcinoma

Il laboratorio ha contribuito a dimostrare il ruolo di alterazioni metabolismo della serotonina e degli oppioidi nello sviluppo del colangiocarcinoma. Stiamo inoltre studiando diversi possibili nuovi marcatori diagnostici utili per identificare il colangiocarcinoma, raro tumore delle vie biliari spesso diagnosticato in fasi avanzate della malattia.

Immunità e nutrizione

Abbiamo recentemente iniziato una linea di ricerca dedicata alla definizione del ruolo di fattori nutrizionali sulla funzione immunitaria e l’infiammazione cronica cose si osserva nella steatoepatite non alcolica.