1) Studio dei meccanismi omeostatici e del trafficking delle cellule dell’immunità innata (cellule Natural Killer e cellule dendritiche) nei tessuti umani (fegato, intestino, tonsille) al fine di capire come questi importanti effettori naturali delle risposte immunologiche contro diversi patogeni riescano ad arrivare nei siti dove tutte le risposte infiammatorie spesso vedono il loro esordio. Capire i meccanismi che regolano la migrazione ed il comportamento delle cellule dell’immunità innata nei santuari di infezione e/o di infiammazione rappresenta un importante elemento per approfondire la nostra conoscenza sulla patogenesi di diversi insulti virali, batterici e/o parassitari contro il nostro organismo.

2) Progetti di ricerca in campo neuro-immuno-farmacologico mirati ad approfondire le conoscenze sulle interazioni fisiologiche tra sistema immunitario e sistema nervoso centrale e periferico. Questo filone di ricerca neuro-immunologica si è sviluppato sulla base di recenti osservazioni sperimentali che hanno messo in evidenza la capacità di alcune cellule del sistema immunitario di rispondere direttamente a stimoli dati da neuro-trasmettitori (adrenalina, nor-adrenalina e dopamina), in termini di migrazione linfocitaria verso i tessuti infiammati e di secrezione di fondamentali citochine antivirali e/o pro-infiammatorie. Si è inoltre dimostrato che, in risposta ad adeguati stimoli infiammatori, le stesse cellule del sistema immunitario (come i linfociti B e T) sono in grado di produrre catecolamine che influenzano in modo autocrino o paracrino le stesse risposte immunitarie. Nell’ambito di questo filone di ricerca, lo scopo è analizzare il contributo dato da cellule dell’immunità innata (linfociti NK, cellule dendritiche, monociti) nell’interazione tra sistema neurologico ed immunitario,  per traslare queste conoscenze fisiologiche su modelli di malattie umane in cui anomalie del sistema immunitario causano disfunzioni a livello neurologico (come nel caso della sclerosi multipla). 

3) Oltre a continuare e completare i progetti focalizzati allo studio del ruolo dell’immunità innata nella fisiopatologia dell’infezione da HIV-1, verranno avviati nuovi programmi di medicina traslazionale per capire se le cellule dell’immunità innata (cellule Natural Killer e cellule dendritiche) sono coinvolte in qualche modo nell’insorgenza in corso di malattie auto-immunitarie. Lo studio dell’autoimmunità rappresenta da sempre un’area di ricerca di estremo interesse in immunologia clinica e sperimentale per due importanti ragioni: 1) l’insorgenza di malattia autoimmune compromette seriamente la qualità e la durata della vita umana; 2) lo studio dei fenomeni autoreattivi è fondamentale per la comprensione della fisiopatologia dell’autoimmunità. Inoltre, le correnti terapie anti-infiammatorie (spesso a base cortico-seroidea) ed immunosoppressive sono in grado di spegnere e/o attenuare la risposta immunitaria in modo più o meno aspecifico in presenza di pesanti effetti collaterali e senza agire selettivamente sui meccanismi immuno-mediati che innescano le diverse sindromi autoimmuni. L’originalità e la forza di questo progetto è quella di unire diverse competenze cliniche e scientifiche al fine di approfondire la conoscenza sulla patogenesi delle malattie autoimmuni e sviluppare in seguito nuove strategie terapeutiche.

Al fine di portare avanti questi importante filoni di ricerca sperimentale applicata, l’é quipe ha avviato importanti collaborazioni con diverse università italiane (Genova, Pavia, Padova, Varese) ed istituti di ricerca statunitensi come il Dipartimento di Immunologia della Rush University di Chicago (Illinois) ed il Laboratorio di Immuno-regolazione del National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) afferente al National Institutes of Health (NIH) di Bethesda (Maryland) dove il dott. Mavilio è consulente e collaboratore esterno (Adjuvant Investigator).

Nel corso dell’attività di ricerca presso il Laboratorio di Immunoregolazione del NIAD-NIH, il dott. Mavilio ha investigato sul ruolo della risposta immunitaria innata in corso di malattie croniche virali, concentrandosi in particolar modo sull’infezione da HIV-1. Gli studi di ricerca traslazionale condotti nel suo laboratorio hanno evidenziato grosse alterazioni fenotipiche e funzionali a carico delle cellule Natural Killer e delle Cellule Dendritiche. In condizioni fisiologiche, questi due compartimenti di cellule linfocitarie sono normalmente molto importanti per la risposta immunitaria innata contro patogeni esterni ed, in una seconda fase, sono responsabili del corretto sviluppo della risposta secondaria adattiva attraverso un complesso network di interazioni cellulari e secrezione di diverse citochine immuno-modulatorie. Gli insulti cronici e diretti dati dal virus HIV-1 contro queste cellule effettrici causano delle alterazioni funzionali che contribuiscono a spiegare il mancato controllo della replicazione virale da parte del nostro sistema immunitario. Persino la capacita’ di eliminare dal nostro organismo cellule infettate dal virus risulta gravemente compromessa. Il risultato finale di queste disfunzioni e’ che HIV-1 puo’ facilmente propagarsi all’interno del nostro organismo, parassitare cellule chiave del nostro sistema immune (come i linfociti T CD4+ o le cellule dendritiche) e causare una immuno-depressione importante che vede l’insorgenza di infezione e/o tumori opportunistici e la progressione dell’infezione verso le fasi terminali della malattia conclamata (AIDS).

Le nuove conoscenze sugli alterati e difettivi meccanismi cellulari e molecolari a carico dell’immunità innata in corso di infezione da HIV-1 sono importante per capire quali strade bisogna percorrere per tentare di ripristinare queste disfunzioni e garantire un’efficace risposta immunitaria contro malattie infettive, tumorali ed immunologiche.

Al fine di capire se tutte quelle anomalie delle cellule dell’immunita descritte in corso di infezione da HIV-1 sono un fenomeno specifico oppure se altre condizioni patologiche possono causare alterazioni fenotipiche e/o funzionali simili, il Dott. Mavilio ha recentemente iniziato progetti di ricerca traslazionale su altre immunologiche. In particolare, in malattie autoimmunitarie come l’artrite reumatoide, il lupus eritematoso sistemico, la sindrome di Sjogren, la sclerosi sistemica, la sindrome di Behcet, la granulomatosi di Wegener ad altre vasculiti e/o connettiviti si osserva classicamente un’attivazione patologica cronica del sistema immunitario, ma molto poco si conosce su quali siano esattamente i meccanismi che scatenano questa autoreattività. I grandi passi avanti nell’approfondire la nostra conoscenza sulla fisiologia delle cellule dell’i mmunità innata ci mettono ora nella condizione di poter capire se queste cellule che normalmente dovrebbero garantire una omeostasi delle risposte infiammatorie sono effettivamente coinvolte nello scatenare fenomeni autoimmunitari. I primi risultati preliminari certamente incoraggiano questa ipotesi. Pertanto, il gruppo coordinato dal Dott. Mavilio sta organizzando strutture cliniche in grado di accogliere pazienti affetti da queste malattie che, oltre a garantire una corretta diagnosi ed assistenza terapeutica, serviranno ad organizzare trial clinico-sperimentali per progetti di ricerca traslazionale focalizzati allo studio della patogenesi di queste malattie e degli effetti delle attuali terapie immuno-soppressorie e/o biologiche sulle cellule dell’immunità innata.

FINANCIAL SUPPORT

1. September 2003-September 2004: Intramural Program of NIAID/NIH, USA - Project Number Z01 AI000958-01 LIR
2. September 2004-September 2005: Intramural Program of NIAID/NIH, USA - Project Number Z01 AI000958-01 LIR
3. September 2005-September 2006: Intramural Program of NIAID/NIH, USA - Project Number Z01 AI000958-01 LIR
4. September 2006-September 2007: Intramural Program of NIAID/NIH, USA - Project Number Z01 AI000958-01 LIR
5. September 2007-September 2008: Intramural Program of NIAID/NIH, USA - Project Number Z01 AI000958-01 LIR
6. March 2008-March 2012 Marie Curie International Reintegration Grants - Proposal 204188 (Acronym: RIISPAD)